Tháng tư năm ất tị (1655) chúa Hiền sai Thuận Nghĩa Hầu là Nguyễn Hữu Tiến, Chiêu Vũ Hầu là Nguyễn Hữu Dật đem quân qua sông Linh Giang ra đánh đất Bắc Bố Chính, tướng họ Trịnh là Phạm Tất Toàn về hàng.
Quân nhà Nguyễn tiến lên đến Hoành Sơn, gặp quân của Lê Hữu Đức, đánh đuổi một trận, rồi thừa thắng đánh đến đồn Hà Trung, Lê Văn Hiểu chống không nổi, phải cùng với Lê Hữu Đức rút quân về giữ An Trường (tức là thành Nghệ An bây giờ).
Nguyễn Hữu Tiến đem binh đến đóng ở huyện Thạch Hà, Lê Văn Hiểu và Lê Hữu Đức lại sang đóng ở xã Đại Nại.
Trịnh Tráng thấy bọn Lê Văn Hiểu binh bại ở Hà Trung, bèn cho sứ vào triệu về kinh, và sai Trịnh Trượng vào làm Thống lĩnh, kinh lược đất Nghệ An.
Lê Văn Hiểu bị đạn ở chân, về đến nửa đường thì chết; còn bọn Lê Hữu Đức, Vữ Lương đều phải giáng chức cả.
Trịnh Trượng tiến binh lên đến huyện Kỳ Hoa, cho thủy binh vào đóng ở cửa Kỳ La.
Nguyễn Hữu Tiến thấy quân họ Trịnh đã tiến, bèn rút quân về sông Linh Giang để nhử quân nghịch. Nhưng mà Trịnh Trượng thấy tự nhiên quân Nguyễn bỏ về như vậy, sợ có mưu kế gì, không dám đuổi, bèn đóng quân ở lại Lạc Xuyên, rồi cho 500 người vào đóng ở đồn Hà Trung.
Nguyễn Hữu Tiến thấy quân họ Trịnh không đuổi, bèn đem quân đến đánh quân Trịnh ở Lạc Xuyên; còn Nguyễn Hữu Dật thì đem thủy binh ra đánh cửa Kỳ La, đuổi chiến thuyền của họ Trịnh về cửa Châu Nhai.
Nguyễn Hữu Tiến và Nguyễn Hữu Dật thừa thắng tiến binh lên đánh quân họ Trịnh, rồi chiếm giữ lấy đồn Lạc Xuyên. Binh tướng họ Trịnh phải chạy về An Tràng.
Bấy giờ những huyện ở phía nam sông Lam Giang (tức là sông Cả bây giờ) là huyện Kỳ Hoa, huyện Thạch Hà, huyện Thiên Lộc, huyện Nghi Xuân, huyện La Sơn, huyện Hương Sơn, huyện Thanh Chương, cả thảy là bảy huyện đều thuộc về họ Nguyễn cả.
Tin quân Trịnh thua ở Lạc Xuyên ra đến Thăng Long, Trịnh Tráng giáng Trịnh Trượng xuống làm đô đốc, rồi sai con là Trịnh Tạc vào Nghệ An làm Thống lĩnh để chống giữ với quân họ Nguyễn.
Bọn Nguyễn Hữu Tiến thấy quân Trịnh Tạc lại tiến, liền lui quân về đóng ở Hà Trung để giữ trận thế. Nhưng bây giờ ở ngoài Bắc lắm việc, Trịnh Tráng phải gọi Trịnh Tạc về, để tướng là Đào Quang Nhiêu ở lại trấn thủ đất Nghệ An, đóng ở An Tràng, sai Thân Văn Quang, Mẫn Văn Liên đóng ở làng Tiếp Vũ (thuộc huyện Thiên Lộc), thủy quân đóng ở sông Khu Độc (thuộc huyện Nghi Xuân).
Qua năm bính thân (1656) quân họ Nguyễn đến đánh đồn Tiếp Vũ, bọn Thân Văn Quang bỏ chạy, Nguyễn Hữu Tiến đem quân đến đóng ở sông Tam Chế. Còn Nguyễn Hữu Dật tiến binh đến núi Hồng Lĩnh, gặp quân họ Trịnh đánh đuổi đến đất Mẫn Tường, rồi lại gặp thủy binh củaVũ Văn Thiêm, đánh phá một trận, Văn Thiêm thua chạy. Quân họ Nguyễn thừa thắng tiến lên đến làng Minh Lương và lành Bình Lạng gặp quân của Đào Quang Nhiêu, hai bên đánh nhau một trận rất dữ. Đào Quang Nhiêu thua chạy về An Tràng, dâng biểu tạ tội và xin viện binh.
Trịnh Tráng sai người con út là Ninh Quận Công Trịnh Toàn (tục hay gọi là ông Ninh) vào làm thống lĩnh trấn thủ đất Nghệ An.
Trịnh Toàn vào đến Nghệ An, đốc chư quân tiến lên đến Thạch Hà, sai Đào Quang Nhiêu và Dương Hồ đem binh đến đóng ở làng Hương Bộc và ở làng Đại Nại, sai Lê Sĩ Hậu, Bùi Sĩ Lương đem thủy quân đến đóng ở Nam Giới, và sai Vũ Văn Thiêm đem thủy quân đến đóng ở Châu Nhau.
Nguyễn Hữu Tiến thấy quân họ Trịnh cử động như vậy, bèn sai bọn Dương Trí, Tống Phúc Khang cùng với Nguyễn Hữu Dật đem thủy bộ quân đến đánh quân Trịnh ở Nam giới, lấy được hơn 30 chiếc thuyền, rồi tràn xuống sông Lam Giang đánh Vũ Văn Thiêm ở Châu Nhai, Vũ Văn Thiêm phải bỏ thuyền mà chạy.
Trịnh Toàn thấy các đạo thủy binh của mình đã thua, bèn rút về đóng ở bến Hoạt, bỗng nghe tin toán quân của Đào Quang Nhiêu bị vây ở Hương bộc, lập tức đem quân đến cứu, hai bên đánh nhau ở làng Đại Nại, quân họ Nguyễn chạy về Hà Trung. Trịnh Toàn và Đào Quang Nhiêu đem quân đuổi đến Tam Lộng, bị quân của Nguyễn Hữu Tiến và Nguyễn Hữu Dật đón đường đánh phá. Trịnh Toàn lại thua, phải chạy về An Tràng.
Trịnh Toàn từ khi vào trấn thủ đất Nghệ An, hậu đãi tướng sĩ, yêu mến quân dân, lòng người đều phục; nhưng chẳng được bao lâu, Trịnh Tráng mất, Trịnh Tạc lên thay, thấy em có nhiều người mến phục, lấy làm nghi kỵ, bèn cho con là Trịnh Căn vào cùng trấn đất Nghệ An, có ý giữ để cho khỏi biến loạn. Đoạn rồi cho người vào đòi Trịnh Toàn về kinh, trách sao không về chịu tang, bắt bỏ ngục giam chết.
Binh quyền ở Nghệ An giao lại cho Trịnh Căn. Đến tháng sáu năm đinh sửu (16570 Trịnh Căn chia quân làm 3 đạo, sai Lê Hiến làm tướng trung quân, sai Hoàng Nghĩa Giao làm tướng tả quân, sai Trịnh Thế Công làm tướng hữu quân, sang sông Lam Giang rồi tiến lên đánh tướng nhà Nguyễn là Tống Hữu Đại ở làng Nam Hoa (thuộc huyện Thanh Chương).
Nhưng vì có người báo trước, bọn Nguyễn Hữu Tiến đã phòng bị cả, đến khi quân Trịnh đến, thì mắc kế phải thua, may nhờ có quân Trịnh Căn tiếp ứng, cho nên mới rút về được.
Từ đó quân hai bên cứ giữ nhau ở sông Lam Giang, thỉnh thoảng đánh nhau một trận, như tháng chạp năm mậu tuất (1658), đánh ở làng Tuần Lễ (huyện Hương Sơn), quân họ Nguyễn phải lùi; đến tháng tám năm canh tí (1660) đánh ở Nghi Xuân, quân họ Trịnh thua bỏ thuyền mà chạy; qua tháng 9 năm ấy đang khi quân họ Nguyễn còn đóng ở làng Hoa Viên (tức là làng Xuân Viên bây giờ), Trịnh Căn định sang lấy núi Lận Sơn để giữ trận thế, bèn sai Hoàng Nghĩa Giao và Phan Kiêm Toàn đem binh sang ssông Lam Giang ở làng m Công, và sai Lê Hiến đi xuống phía Hội Thống rồi sang sông, chờ đến nửa đem thì hai đạo cùng tiến cả.
Đạo quân của Đào Nghĩa Giao đi đến Lận Sơn bị quân của Nguyễn Hữu Dật đánh và vây ngặt lắm. Bấy giờ Trịnh Căn đứng thị chiến trên núi Quyết Dũng (ở gần Bến Thủy bây giờ), trông thấy quân mình bị vây nguy cấp lắm, liền sai quân sang cứu, và truyền cho thủy quân đến bờ sông mà bắn lên, quân họ Nguyễn phải lùi.
Còn đạo quân của Lê Hiến và Mẫn Văn Liên sang đến làng Tả Ao gặp quân họ Nguyễn, hai bên đánh nhau, Mẫn Văn Liên tử trận, nhưng quân họ Nguyễn phải bỏ Hoa Viên lui về đóng ở Nghi Xuân.
Lúc ấy đại quân của Nguyễn Hữu Tiến đóng ở Nghi Xuân, còn Nguyễn Hữu Dật thì đóng ở Khu Đốc. Chúa Hiền cũng đem binh đến tiếp ứng, đóng ở làng Phù Lộ (nay là làng Phù An thuộc huyện Bình Chính, Quảng Bình). Nguyễn Hữu Dật lẻn về ra mắt chúa Hiền, kể đầu đuôi mọi việc đánh lấy thế nào, chúa Hiền mừng lắm, cho Hữu Dật một thanh bảo kiếm bằng vàng và lại sai trở lại đánh giặc.
Nguyễn Hữu Tiến biết việc ấy, trong bụng lấy làm không bằng lòng, và bấy giờ lại nhân có những sĩ tốt mới hàng ở đất Nghệ An, thường hay bỏ trốn, Hữu Tiến bèn hội chư tướng lại để bànx em nên đánh hay là nên lui về. Mọi người đều muốn lui về, duy chỉ có Nguyễn Hữu Dật không chịu.
Khi các tướng họ Nguyễn đang bàn bạc, thì có tin rằng Trịnh Căn sai bọn Lê Hiến đi men bờ bể đến làng Cương Gián, bọn Hoàng Nghĩa Giao đến làng Lũng Trâu và làng Mãn Trưởng, rồi tiến lên đánh ở làng An Điền và ở làng Phù Lưu; quân họ Nguyễn thua. Được tin ấy Nguyễn Hữu Tiến quyết ý đem quân về, nhưng bề ngoài giả tảng truyền lện cho các tướng rằng đến tối 28 thì các đạo đều phải tiến sang đánh An Tràng, Nguyễn Hữu Dật đem binh đi hậu tiếp. Đoạn rồi, dặn riêng các tướng đến nữa đêm rút quân về Nam Bố Chính, không cho Nguyễn Hữu Dật biết. Nguyễn Hữu Dật sắm sửa đâu vào đấy, chờ mãi không có tin tức gì, đến khi cho người đi thámvề nói mới biết quân mình đã rút về Nam rồi. Lúc ấy quân họ Trịnh đã sang sông đến đánh đồn Khu Độc. Hữu Dật mới dùng kế nghi binh để cho quân Trịnh không dám tiến lên, rồi đem binh chạy về, đến Hoành sơn mới gặp quân của Nguyễn Hữu Tiến. Bấy giờ quân Trịnh Căn vừa đuổi đến, hai bên đánh nhau một trận chết hại rất nhiều.
Có sách chép là Lê Thời Hiến.
Trịnh Căn lui về đóng ở Kỳ Hoa. Còn bên kia Nguyễn Hữu Tiến đóng ở Nhật Lệ. Nguyễn Hữu Dật đóng ở Đông Cao, giữ các chỗ hiểm yếu. Từ bấy giờ 7 huyện ở vùng sông Lam Giang lại thuộc về đất Bắc.
Trịnh Căn thấy quân họ Nguyễn giữ gìn mọi nơi chắc chắn lắm, liệu thế đánh không được, bèn sai Đào Quang Nhiêu ở lại trấn thủ đất Nghệ An và kiêm lĩnh cả đất Bắc Bố Chính để phòng giữ mọi nơi, rồi về Thăng Long.