Trịnh Tùng được Văn Khuê về hàng, mừng lắm, liền sai Hoàng đình Ái ra đón Văn Khuê rồi đem đi làm tiền đội, tự mình lại đem đại binh trở ra Tràng an, gặp quân nhà Mạc ở sông Thiên phái ( ở về cuối huyện Ý yên và huyện Phong doanh, tỉnh Nam định ), đánh nhau một trận, lấy được 70 chiếc thuyền, tướng nhà Mạc là Trần bách Niên về hàng.
Quân Trịnh Tùng kéo ra Bình lục, sang Thanh oai đóng ở bãi Tinh thần ( bây giờ là xã Thanh thần ở huyện Thanh oai ) rồi tiến lên đến sông Hát giang, cửa sông Đáy ra sông Hồng hà, gặp tướng nhà Mạc là Mạc ngọc Liễn, đánh đuổi một trận lấy được chiến thuyền kể hằng nghìn chiếc.
Mạc mậu Hợp được tin quân mình thua to, bỏ thành Thăng long chạy sang Hải dương về đóng ở kim thành thuộc Hải dương.
Trịnh Tùng ra đến Thăng long, rồi sai Nguyễn thất Lý, Bùi văn Khuê và Trần bách Niên sang đánh Mậu Hợp ở Kim thành, lấy được vàng bạc của cải nhiều lắm, và bắt được mẹ Mậu Hợp đem về.
Mạc mậu Hợp thấy quân mình thua luôn, bèn giao quyền chính trị cho con là Mạc Toàn rồi tự mình làm tướng đem quân đi đánh.
Bấy giờ quan nhà Mạc là bọn Đỗ Uông, Ngô Tạo, cả thảy 17 người về hàng nhà Lê.
Trịnh Tùng sang đóng quân ở huyện Vĩnh lại, rồi sai Phạm văn Khoái đem quân đi đuổi đánh Mậu Hợp ở huyện Yên dũng và huyện Vũ ninh ( nay là Vũ giang ). Mạc mậu Hợp phải bỏ thuyền chạy lên bộ, vào ẩn trong cái chùa ở huyện Phượng nhỡn. Văn Khoái đuổi đến đấy, có người chỉ dẫn bắt được đem về Thăng long, làm tội sống ba ngày, rồi chém đầu vào bêu ở trong Thanh hóa.
Bấy giờ có con Mạc kính Điển là Mạc kính Chỉ ở đất Đông triều biết tin Mạc mậu Hợp đã bị bắt, bèn tự lập làm vua, đóng ở huyện Thanh lâm. Con cháu họ Mạc hơn 100 người và các quan văn võ đều về đấy cả, rồi treo bảng chiêu mộ quân sĩ, chẳng bao lâu được sáu bảy vạn người. Mạc Toàn là con Mạc mậu Hợp cũng theo về với Mạc kính Chỉ.
Trịnh Tùng thấy Kính Chỉ lại nổi lên, thanh thế to lắm, quan quân đánh mãi không được, bèn đem quân sang đánh ở huyện Cẩm giang và Thanh lâm, bắt được Kính Chỉ và con cháu họ Mạc cùng các quan cả thảy hơn 60 người.
Trịnh Tùng đánh được trận ấy, rồi về Thăng long, sai quan vào rước vua Thế Tông ra Đông đô, mở triều và thăng thưởng cho các tướng sĩ.
Năm sau, tướng nhà Mạc là Mạc ngọc Liễn tìm được một người con Mạc kính Điển là Mạc kính Cung lập lên làm vua, chiếm giữ châu Yên bác ở đất Lạng sơn để làm căn bản. Nhưng chẳng bao lâu quan Thái úy là Hoàng đình Ái đem binh lên đánh. Mạc kính Cung và Mạc ngọc Liễn phải chạy sang Long châu. Ít lâu Ngọc Liễn chết có để thư lại dặn Kính Cung rằng : " Nay họ Lê lại dấy lên được, ấy là số trời đã định; còn dân ta thì có tội gì, mà ta nỡ để khổ sở mãi về việc chiến tranh ? Vậy ta nên đành phận lánh mình ở nước ngoài, chứ đừng có đem lòng cạnh tranh mà lại mời người Tàu sang làm hại dân nước mình ."
Trung hậu thay, mấy lời dạy lại của Mạc ngọc Liễn! Chỉ tiếc vì họ Mạc không ai chịu theo!
Từ đó nhà Mạc mất ngôi làm vua, ngày sau tuy Mạc kính Cung nhờ có nhà Minh bênh vực được về ở đất Cao bằng, nhưng cũng là ở một chỗ nhỏ mọn gần chỗ biên thùy mà thôi.
Nhà Mạc làm vua từ Mạc đăng Dung cho đến Mạc mậu Hợp là từ năm đinh hợi ( 1527 ) đến năm nhâm thìn ( 1592 ) kể vừa được 65 năm.
Trịnh Tùng tuy đã lập được công to dứt được nhà Mạc, lấy lại được đất Đông đô, nhưng nhà Minh vẫn có ý bênh nhà Mạc không chịu nhận nhà Lê. Và con cháu nhà Mạc hãy còn nhiều; nay xưng vương chỗ này, mai khởi loạn chỗ khác, cho nên Trịnh Tùng phải một mặt dùng trí mà giữ cho nhà Minh khỏi quấy nhiễu, và một mặt dùng lực mà đánh dẹp dư đảng họ Mạc.