Năm kỷ hợi (1599), vua Thế Tông mất, Trịnh Tùng cùng với các quan triều thần lập hoàng tử là Duy Tân lên làm vua, tức là vua Kính Tông. Qua năm sau (1600) bọn Phan Ngạn, Ngô Đình Hàm và Bùi Văn Khuê nổi loạn ở cửa Đại An. Trịnh Tùng ở Thăng Long sợ bốn mặt thụ địch, bèn rước vua vào Thanh Hóa.
Đảng họ Mạc thấy thành Thăng Long bỏ không, bèn rước bà thứ mẫu của Mậu Hợp là Bùi Thị về tôn lên làm quốc mẫu, rồi cho người lên đón Mạc Kính Cung ở đất Cao Bằng.
Phan Ngạn và Bùi Văn Khuê lại nghi ngờ nhau rồi giết lẫn nhau, còn Ngô Đình Hàm thì về giúp nhà Mạc.
Trịnh Tùng đem Kính Tông vào Thanh Hóa rồi thu xếp ra lấy lại Thăng Long, nhưng còn sợ mặt Thuận Hóa có biến chăng, bèn sai quan vào ủy dụ Nguyễn Hoàng; đoạn rồi đem thủy bộ đại quân ra Bắc, đánh bắt được Bùi Thị giết đi, còn Mạc Kính Cung bỏ chạy sang Kim Thành ở Hải Dương, sau thấy đảng của mình thua cả, lại bỏ Kim Thành chạy lên Cao Bằng.
Trịnh Tùng lấy lại Thăng Long rồi sai quan vào rước vua ra, và sai các tướng đi tiễu trừ đảng họ Mạc ở mặt Thái Nguyên, Lạng Sơn và Yên Quang.
Trịnh Tùng càng ngày càng kiêu hãnh quá, vua cũng không chịu được, lại nhân họ Trịnh có con là Trịnh Xuân muốn ganh quyền với người con trưởng là Trịnh Tráng, vua Kính Tông mới mưu với Trịnh Xuân để giết Trịnh Tùng, nhưng chẳng may sự không thành. Trịnh Tùng bức vua phải thắt cổ chết, và bắt Trịnh Xuân giam mấy tháng rồi tha.
Trịnh Tùng giết vua Kính Tông rồi, lập Hoàng Tử là Duy Kỳ lên làm vua, tức là vua Thần Tông.
Năm quý hợi (1623) Trịnh Tùng đau, hội các quan lại giao binh quyền cho con là Trịnh Tráng, và cho Trịnh Xuân làm phó.
Trịnh Xuân không bằng lòng, đem binh làm loạn, đốt phá kinh thành, Trịnh Tùng thấy biến, chạy về xã Hoàng Mai, vào nhà Trịnh Đỗ, rồi cho gọi Trịnh Xuân đến bắt giết đi. Được mấy hôm Trịnh Tùng mất ở chùa Thanh Xuân, thuộc huyện Thanh Trì.
Trịnh Tráng lên nối nghiệp làm chúa. Nhưng vì đảng Trịnh Xuân còn làm loạn, cho nên mới đưa vua về Thanh Hóa. Vua phong cho Trịnh Tráng làm Thái Úy Thanh Quốc Công, tiết chế thủy bộ chư quân.
Bấy giờ có Mạc Kính Khoan là cháu Mạc Kính Cung xưng làm Khánh Vương ở đất Thái Nguyên. Trước đã bị quân họ Trịnh đánh phá mấy trận, phải lên ẩn núp ở đất Cao Bằng, nay thâ"y người nhà họ Trịnh làm loạn, lại đem quân vào đóng ở làng Thổ Khối, huyện Gia Lâm. Nhưng chẳng bao lâu Trịnh Tráng ở Thanh Hóa ra đánh. Kính Khoan lại phải chạy về Cao Bằng.
Trịnh Tráng dẹp yên đất Đông Đô, lại vào rước vua ra, và tự xưng làm Nguyên Súy, Thống Quốc Chính Thanh Đô Vương, rồi sai con là Trịnh Kiều đem quân lên đánh Cao Bằng (ất sửu 1625) bắt được Mạc Kính Cung đem về giết đi. Mạc Kính Khoan thì chạy sang Tàu, rồi cho người về dâng biểu xin hàng.
Triều đình phong cho Kính Khoan làm Thái Úy Thông Quốc Công, và cho giữ đất Cao Bằng theo lệ cống tiến.