Nguyên khi xưa ông Nguyễn Kim khởi nghĩa giúp nhà Lê đánh nhà Mạc đi lấy được đất Thanh nghệ rồi , sau đem quân ra đánh Sơn nam bị hàng tướng nhà Mạc nhà Mạc là Dương chấp Nhất đánh thuốc độc chết, binh quyền giao cả lại cho rể là Trịnh Kiểm để đánh giặc.
Ông Nguyễn Kim có hai người con là Nguyễn Uông và Nguyễn Hoàng cũng làm tướng lập được nhiều công. Người anh là Nguyễn Uông được phong là Lang quận công, người em là Nguyễn Hoàng được phong là Thái úy Đoàn quận công.
Nhưng vì Trịnh Kiểm sợ họ Nguyễn tranh mất quyền mình, bèn kiếm chuyện mà giết Nguyễn Uông đi. Còn Nguyễn Hoàng cũng sợ Trịnh Kiểm có ý ám hại, chưa biết thế nào mới cho người ra Hải dương hỏi ông Nguyễn bỉnh Khiêm. Ông ấy bảo rằng : " Hoành sơn nhất đái, vạn đại dung thân " nghĩa là một dãy Hoành sơn kia có thể yên thân được muôn đời.
Nguyễn Hoàng mới nói với chị là bà Ngọc Bảo xin Trịnh Kiểm cho vào trấn phía Nam.
Năm mậu ngọ ( 1558 ) đời vua An tông, Trịnh Kiểm mới tâu vua cho Nguyễn Hoàng vào trấn đất Thuận hóa. Bấy giờ những người họ hàng ở huyện Tống sơn cùng những quân lính ở đất Thanh nghệ nhiều người đưa cả vợ con theo đi. Nguyễn Hoàng vào đóng ở Xã Ái tử ( sau gọi là kho Cây khế ), thuộc huyện Đăng xương, tỉnh Quảng trị.
Nguyễn Hoàng là một người khôn ngoan mà lại có lòng nhân đức, thu dùng hào kiệt, yên ủi nhân dân, cho nên lòng người ai cũng mến phục.
Đến năm kỷ tỵ ( 1569 ) ông ra chầu vua ở An tràng. Qua năm sau Trịnh Kiểm gọi quan tổng binh ở Quảng nam là Nguyễn bá Quýnh về giữ đất Nghệ an, và lại cho ông vào trấn cả đất Thuận hóa và đất Quảng nam. Lệ mỗi năm phải nộp thuế là 400 cân bạc, 500 tấm lụa.
Năm nhâm thân ( 1572 ) nhân lúc Trịnh Kiểm mới mất, con là Trịnh Cối và Trịnh Tùng đánh nhau, nhà Mạc đem quân vào đánh Thanh hóa và sai tướng là Lập Bạo đem một toán quân đi 60 chiếc thuyền, bởi đường hải đạo kéo vào đóng ở làng Hồ xá và ở làng Lạng uyển ( thuộc huyện Minh linh ) để đánh Nguyễn Hoàng.
Núi Hoành Sơn là núi Đèo Ngang ở tỉnh Quảng Bình
Ông mới sai một người con gái đẹp là Ngô thị giả làm cách đưa vàng bạc sang nói với Lập Bạo xin cầu hòa. Lập Bạo mừng rỡ, không phòng bị gì cả, bị quân họ Nguyễn đánh lẻn, bắt được giết đi, và đánh tan quân nhà Mạc.
Năm quí tị ( 1593 ) Trịnh Tùng đã lấy được thành Thăng long, bắt được Mạc mậu Hợp, nhưng mà đảng nhà Mạc còn nhiều, phải đánh dẹp nhiều nơi, Nguyễn Hoàng đưa quân binh và súng ống ra Đông đô, ở hằng 8 năm, giúp Trịnh Tùng để đánh họ Mạc, lập được nhiều công to. Nhưng mà Trịnh Tùng vẫn có ý ghen ghét không muốn cho ngài về Thuận hóa, mà ngài cũng không có dịp gì mà về được.
Năm canh tý ( 1600 ) nhân vì họ Trịnh kiêu hãnh quá, các quan có nhiều người không phục ; bọn Phan Ngạn, Ngô đình Hàm, Bùi văn Khuê khởi binh chống lại với họ Trịnh ở cửa Đại an ( thuộc Nam định ), Nguyễn Hoàng mới đem bản bộ tướng sĩ giả cách nói đi đánh giặc, rồi theo đường hải đạo về Thuận hóa.
Nguyễn Hoàng về Thuận hóa rồi, sợ họ Trịnh nghi ngờ, bèn đem người con gái là bà Ngọc Tú gả cho Trịnh Tráng là con trai Trịnh Tùng. Ngài ở giữ đất Thuận hóa, cho người con thứ sáu vào trấn đất Quảng nam dựng ra kho tàng, tích trữ lương thực.
Từ đấy trở đi, Nam Bắc phân biệt, bề ngoài thì làm ra bộ hòa hiếu, nhưng bề trong thì vẫn lo việc phòng bị để chống cự với nhau.