Từ khi vua Thánh Tổ lên ngôi, ngài đã có ý không cho người ngoại quốc vào giảng đạo ở trong nước. Đến năm ất dậu (1825), khi chiếc tàu Thétis vào cửa Đà Nẵng, có một người giáo sĩ tên là Rogerot ở lại đi giảng đạo các nơi, vua Thánh Tổ nhân dịp ấy mới có dụ cấm đạo, và truyền cho các quan phải khám xét các tàu bè của ngoại quốc ra vào cửa bể. Trong dụ nói rằng: "Đạo phương Tây là tả đạo, làm mê hoặc lòng người và hủy hoại phong tục, cho nên phải nghiêm cấm để khiến người ta phải theo chính đạo".
Ngài lại sai tìm bao nhiêu những giáo sĩ ở trong nước đem cả về Huế để dịch những sách Tây ra chữ Việt Nam, chủ ý là không phải vì việc dịch sách, nhưng là để cho khỏi đi giảng đạo ở chốn hương thôn.
Lúc bấy giờ không phải là một mình vua Thánh Tổ ghét đạo mà thôi, phần nhiều những quan lại cũng đều một ý cả, cho nên sự cấm đạo lại càng nghiệt thêm. Nhưng mà dẫu cấm thế nào mặc lòng, trong nước vẫn có người đi giảng đạo, nhà vua lấy điều đó làm trái phép, lại có dụ ra lần nữa truyền cho dân bên giáo phải bỏ đạo, và ai bắt được giáo sĩ đem nộp thì được thưởng. Năm ấy ở Huế có một người giáo sĩ phải xử giảo, và ở các nơi cũng rối loạn vì sự bắt đạo và giết đạo.
Từ đó trở đi, trong Nam ngoài Bắc, chỗ nào cũng có giặc giã nổi lên, nhà vua ngờ cho dân bên đạo theo giúp quân giặc, lại càng cấm nghiệt: từ năm giáp ngọ (1834) cho đến năm mậu tuất (1838), có nhiều giáo sĩ và đạo đồ bị giết, nhất là từ khi bắt được cố Du (P. Marchand) ở Gia Định rồi, sự giết đạo lại dữ hơn trước nữa.
Nhà vua một mặt thì cấm đạo, một mặt thì ban những huấn điều ra đê/ khuyên dân giữ lấy đạo chính. Nhưng nhà vua mà dùng uy quyền để giết hại bao nhiêu, thì dân sự lại khổ sở bấy nhiêu, chứ lòng tin tưởng của người ta không sao ngăn cấm được. Vả lại đạo Thiên chúa cũng là một đạo tôn nghiêm, dạy người ta lấy lòng nhân ái, việc gì mà làm khổ dân sự như thế? Các giáo sĩ bấy giờ cứ một niềm liều sống chết đi truyền giáo cho được, có người phải đào hầm mà ở dưới đất hàng mấy tháng để dạy đạo. Những người có chí bền chặt như vậy, thì hình phạt cũng vô ích mà thôi. Năm mậu tuất (1838), vua Thánh Tổ thấy cấm thế nào cũng không được những người đi giảng đạo trong nước, ngài bèn sai sứ sang nước Pháp để điều đình với chính phủ Pháp về việc ấy. Song khi sứ thần Việt Nam sang đến nơi, thì hội Ngoại Quốc Truyền Đạo xin Pháp Hoàng là vua Louis Philippe đừng tiếp. Sứ thần ta phải trở về không; khi về đến Huế thì vua Thánh Tổ đã mất rồi.
Về sau việc cấm đạo cứ dai dẳng mãi đến khi nước Pháp sang bảo hộ mới thôi.