Năm canh ngọ (1570) Trịnh Kiểm mất, trao quyền lại cho con trưởng là Trịnh Cối để lo việc đánh dẹp. Nhưng Trịnh Cối hay say đắm tửu sắc, tướng sĩ không mấy người phục; lại có em là Trịnh Tùng ý muốn cướp quyền của anh, bèn cùng với bọn Lê cập Đệ, Trịnh Bách rước vua về đồn Vạn lại, rồi chia quân ra chống với Trịnh Cối.
Đương khi hai anh em họ Trịnh đánh nhau, thì Mạc kính Điển lại đem hơn 10 vạn quân vào đánh Thanh hóa, Trịnh Cối liệu thế địch không nổi, bèn đem quân về hàng họ Mạc, được giữ quan tước như cũ. Quân nhà Mạc thừa thế tiến lên đến sông Mã giang, tràn sang đóng ở đất Hà trung, rồi đến vây đánh An trường (thuộc huyện Thụy nguyên) là chỗ vua nhà Lê đóng.
Bấy giờ vua Anh tông về ở Đông sơn, phong cho Trịnh Tùng làm tả thừa tướng, tiết chế chư quân, để chống giữ với quân nhà Mạc. Trịnh Tùng sai các tướng giữ mọi nơi rất là chắc chắn. Mạc kính Điển đánh mãi không được, lâu ngày hết lương phải rút quân về Bắc.
Quân nhà Mạc rút về rồi, vua phong cho Trịnh Tùng làm Thái úy Trưởng quốc công, và thăng thưởng cho các tướng sĩ. Lại sai ông Phùng khắc Khoan đi chiêu tập những hoang dân ở Thanh hóa về yên nghiệp làm ăn, và chỉnh đốn việc chính trị lại.
Bấy giờ việc gì cũng do Trịnh Tùng quyết đoán cả, uy quyền hống hách, vua cũng lấy làm lo. Lê cập Đệ thấy vậy, mưu với vua để trừ họ Trịnh, nhưng Trịnh Tùng biết ý dùng mưu giết Cập Đệ, vua Anh tông biết sự không thành, lo sợ lắm, bèn cùng với bốn hoàng tử chạy vào Nghệ an.
Trịnh Tùng thấy vua xuất ngoại rồi, bèn cho người đi rước hoàng tử thứ năm là Duy Đàm, ở làng Quảng thi, huyện thụy nguyên về làm vua, rồi sai Nguyễn hữu Liêu đem binh đi đuổi theo vua Anh tông.
Anh tông vào đến đất Nghệ an, thấy quân đuổi đến, vội vàng ẩn vào trong vườn mía, nhưng bị Hữu Liêu tìm thấy đưa về, đến huyện Lôi dương thì Trịnh Tùng sai người đến giết đi, rồi nói rằng vua thắt cổ chết.
Trịnh Tùng giết vua Anh tông rồi, thăng thưởng cho những người đồng đảng với mình, và chia quân ra phòng giữ các nơi để chống với quân nhà Mạc.
Từ năm quí dậu (1573) cho đến năm quí mùi (1583) vừa 10 năm, Trịnh Tùng cứ giữ vững đất Thanh hóa, Nghệ an, để cho quân nhà Mạc vào đánh phải hao binh tổn tướng. Trong bấy nhiêu năm, tướng nhà Mạc là Mạc kính Điển, Nguyễn Quyện, và Mạc ngọc Liễn, khi thì vào đánh Thanh hóa, khi thì vào đánh cả mặt Thanh và mặt Nghệ, nhưng mà không bao giờ thành công, phen nào cũng được một vài trận rồi lại thua, phải rút quân về.
Từ năm ất mão (1579) trở đi, Mạc kính Điển mất rồi, Mạc đôn Nhượng đem binh vào đánh họ Lê, nhưng cũng không được trận nào.